Ponovna terapija HCV-a

Ponovna terapija HCV-a

Podeli sa prijateljima...
Share on Facebook
Facebook
Tweet about this on Twitter
Twitter
Pin on Pinterest
Pinterest
Share on LinkedIn
Linkedin
Email this to someone
email

Svaka stopa SVR <100% (manja od 100%) označava da kod malog broja tretiranih neće doći do SVR (stabilnog virusološkog odgovora). SVR 95% znači da na svakih 20 pacijenata lečenih generičkom terapijom kod jednog će se javiti relaps/recidiv (ponovno javljanje iste bolesti).
Još početkom 2016. naišao sam na odličan članak dr Džordana Feld-a (Jordan J. Feld , MD) koji je ljubazno dao dozvolu da se ovde ponovo objavi. To je sjajna studija eminentnog stručnjaka, koju ovde objavljujem.

Pošto je ovaj članak napisan pre skoro 2 godine, došlo je do određenog napretka, što ćemo takodje razmotriti:

  1. Razumevanje HCV-a i kako deluju DAAs (direktno delujući antivirusni lekovi), Ribavirin i Interferon
    2. Kinetika virusa i zašto je važna dužina trajanja terapije
    3. Mehanizmi rezistencije (otpornosti ), lekcije o HIV-u i zašto su 3 cilja bolja od 2 ( trokomponentna i dvokomponentna terapija, prim. prev. )
    4. Zašto je pri kraju ispitivanje lekova za HCV, razumevanje opcija za tretman i zašto je važno da druga (ponovljena) terapija bude uspešna.

Kako sam lečio obolele od HCV-a posle neuspešne terapije DAA lekovima

Jordan J. Feld, MD, MPH – 19.01.2016
Izuzetan uspeh novih antivirusnih lekova sa direktnim delovanjem (DAA) za terapiju hronične HCV infekcije učinio je da mnogi pacijenti i lekari očekuju izlečenje svaki put kad se ova sredstva koriste. Iako se dobar rezultat postiže kod većine, šta možemo ponuditi malobrojnim pacijentima kod kojih ovi tretmani nisu uspešni ?
Podaci o ponovnoj terapiji tek počinju da se objavljuju. Iako ove studije ne mogu da reše svaku pojedinačnu situaciju, nekoliko opštih pristupa podržano je dobrom logikom i izvesnim  empirijskim dokazima: 1) prelazak na drugu DAA klasu ili klase lekova, 2) duže trajanje lečenja, i 3) dodavanje ribavirina.

Lečenje drugom klasom DAA lekova
Očigledna opcija za ponovnu terapiju je jednostavna i sastoji se od prelaska na drugu klasu DAA lekova. Ova opcija je nesumnjivo efikasna jer nema unakrsne rezistencije (otpornosti) medju klasama DAA lekova. Ovo je utvrđeno izuzetnim rezultatima kliničkih ispitivanja, gde su pacijenti koji su neuspešno lečeni inhibitorima proteaze (telaprevir ili boceprevir) ponovo lečeni kombinacijama inhibitora nukleotidne polimeraze (sofosbuvir) i NS5A inhibitora (daklatasvir ili ledipasvir).

Međutim, nije uvek moguće preći na drugu klasu DAA lekova, zbog kontraindikacija, komorbiditeta (drugih oboljenja) ili potencijalnih interakcija medju lekovima a možda i nije apsolutno neophodno ako se slede drugi pristupi.

Najveći izazov u lečenju drugom klasom leka je rezistencija na NS5A. Varijante povezane sa rezistencijom (RAV) na NS5A se često pojavljuju čak i pre tretmana i skoro uvek su prisutne kod pacijenata kod kojih tretman koji sadrži NS5A nije uspešan. S obzirom da su NS5A inhibitori deo većine odobrenih i ispitanih režima lečenja, može biti teško izbeći NS5A inhibitore prilikom ponovne terapije.

Produžetak trajanja lečenja

Ponovna duža terapija, istim lekovima, koji nisu bili uspešni u prethodnom tretmanu, može pomoći mnogima, ali možda neće biti dovoljna za prevazilaženje rezistencije (RAV). To je prikazano u prvoj studiji sa ponovljenom terapijom predstavljenoj na EASL-u 2015 od strane Lavitz-a i saradnika. Pacijenti neuspešno lečeni ledipasvirom/sofosbuvirom tokom 8 ili 12 nedelja ponovo su lečeni 24 nedelje istim lekovima. Među pacijentima bez rezistencije (RAV) na NS5A, ovaj pristup je dobro funkcionisao, što je rezultiralo stopom SVR12 od 100%. Međutim, među onima sa prisutnom rezistencijom (RAV) na NS5A, ova strategija je bila suboptimalna, sa stopom SVR12 od samo 60%. Još više zabrinjava činjenica što se kod 4 pacijenta, koji nisu izlečeni drugim tretmanom, takođe razvila rezistencija (RAV) na sofosbuvir. Na sreću, lekcije su naučene, a studije o ponovnom tretmanu predstavljene na AASLD-u tokom ove godine pokazale su se mnogo uspešnijim.

Dodavanje Ribavirina
Podaci sa godišnjeg skupa AASLD-a 2015 ističu da je uz pomoć ribavirina moguća ponovna terapija sa prethodno neuspešnim režimom lečenja. U studiji  C-SWIFT, pacijenti koji su neuspešno lečeni 4-8 nedeljnim tretmanom lekovima grazoprevir (inhibitor proteaze), elbasvir (NS5A inhibitor) i sofosbuvir (NS5B inhibitor), ponovo su lečeni istom kombinacijom DAA lekova, ali duže (12 nedelja) i uz dodatak ribavirina. Ovim pristupom kod svih pacijenata (23) postignut je SVR12.

 

Korist od dodavanja ribavirina u ponovni tretman ne odnosi se isključivo na inhibitore NS5A. U maloj studiji sa pacijenatima, kod kojih je režim sa inhibitorima proteaze bio neuspešan, većina je ponovo tretirana režimom koji sadrži inhibitore proteaze (ombitasvir / paritaprevir / ritonavir plus dasabuvir) plus sofosbuvir i ribavirin. Kod 14 od 15 pacijenata postignut je SVR12.

Iako mehanizmi delovanja ribavirina ipak ostaju nedokučivi, gotovo sve studije sa ribavirinom u kombinaciji sa DAA lekovima pokazuju odlaganje ili sprečavanje pojave rezistencije, posebno kod populacija teških za lečenje. Izgleda da ribavirin podiže barijeru za rezistenciju, naročito kod DAA lekova sa niskim barijerama, uključujući NS5A i inhibitore proteaza, pa ima smisla dodati ribavirin DAA lekovima prilikom ponovne terapije pacijenata sa pretpostavljenom ili poznatom rezistencijom.

Kombinovane strategije
Sve navedene male studije sa ponovnom terapijom uspešno su kombinovale  najmanje 2 od 3 pristupa: prelazak na drugu klasu DAA, duže trajanje lečenja ili dodavanje ribavirina. Međutim, većina ovih studija sa ponovnom terapijom obuhvatala je pacijente bez ciroze, populacije relativno lake za lečenje. U kliničkoj praksi, neuspešan prvi tretman javlja se uglavnom kod pacijenata sa uznapredovalom cirozom. Za ove pacijente kombinacija sva 3 pristupa je uglavnom uspešna.

Razmislite o odlaganju ponovne terapije
Iako su strategije za ponavljanje terapije sve jasnije definisane, važno je uzeti u obzir da za većinu pacijenata ponovljeni tretman nije hitan. Za sve pacijente, osim onih sa krioglobulinemičnim vaskulitisom ,opasnim po život, ponavljanje tretmana može da se odloži. Čak i kod pacijenata sa uznapredovalom cirozom, čekanje nije uvek loša odluka; SVR ne menja stanje jetre kod mnogih pacijenata, stoga oni koji ne mogu čekati, možda je bolje da budu uključeni na listu za transplantaciju.

 

Postoje bar dve prednosti strpljenja. Prvo, nepodesna rezistencija (RAV), poput one za sofosbuvir, često nestaje posle izvesnog vremena. Najvažnije je što istraživanje terapije za HCV-a nastavlja da se razvija velikom brzinom. Sledeće novosti iz ove oblasti mogu da nam pruže potrebne podatke za donošenje odluka kako bismo drugi put izbegli neuspeh.

Podeli sa prijateljima...
Share on Facebook
Facebook
Tweet about this on Twitter
Twitter
Pin on Pinterest
Pinterest
Share on LinkedIn
Linkedin
Email this to someone
email